Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas

• Los lípidos de la membrana suministran el sustrato para la síntesis de eicosanoides y el factor activador de plaquetas (PAF).
• Los eicosanoides son productos de oxigenación (oxidación) de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de 20 carbonos.
• Se llaman eicosanoides debido a que proviene de la palabar griega eikosi que significa “veinte”.
• El ácido araquidónico (AA) es su precursor más abundante que es derivado del ácido graso omega-6 dietético, ácido  linoleico  o  ingerido  directamente como un componente dietético.
• No  se  almacenan  en las células sino  que  son producidos por ellas cuando varios estímulos físicos, químicos  y  hormonales  activan  acilhidrolasas  que  hacen  disponible  el  araquidonato.
• Los lípidos de eicosanoides y el PAF sirven como  moléculas  de  señalización  en  muchos  procesos  biológicos como la regulación del tono vascular, la función renal, la hemostasia, el parto, la integridad de la mucosa gastrointestinal, la función de la célula madre y son mediadores de la inmunidad e inflamación innatas. 

Las plaquetas mantienen la integridad de la circulación.

Un bajo recuento plaquetario da lugar a una púrpura trombocitopénica.

Al activarse las plaquetas, sufren una serie de reacciones esenciales para la hemostasia, importantes para la reparación de los vasos sanguíneos lesionados y ayudan en la inflamación. 

Las acciones de la plaquetas son redundantes porque si una vía de activación está bloqueada, otra se encuentra disponible y estás son:

1. Adhesión tras una lesión vascular por medio del factor von Willebrand (hace de puente entre macromoléculas subendoteliales y receptores de glucoproteína de la superficie plaquetaria).
2. Cambio de forma de discos lisos a esferas espinosas con seudópodos protuberantes.
3. Secreción del contenido de los gránulos como los agonistas plaquetarios, factores de la coagulación y factores de crecimiento que son necesarios para la reparación, pero también están implicados en la aterogenia.
4. Biosíntesis de mediadores lábiles como el factor activador de las plaquetas y el tromboxano A2.
5. La agregación es la fijación de fibrinógeno y el establecimiento de puentes entre los receptores GPIIb/ IIIa de las plaquetas adyacentes.
6. Exposición de fosfolípidos ácidos en la superficie externa de las plaquetas para la formación de trombina y la activación plaquetaria.

El endotelio vascular sano impide la adhesión plaquetaria.

Las plaquetas se adhieren a zonas enfermas o lesionadas.

Las plaquetas activadas ayudan a la formación de fibrina.

Es un factor soluble liberado por los leucocitos que causa agregación plaquetaria.

Se le considera un mediador de eventos patológicos y está involucrado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias.

Su síntesis puede darse durante las reacciones antígeno-anticuerpo o por una variedad de agentes como péptidos quimiotácticos, trombina, colágeno, otros autacoides e incluso el mismo PAF. Por lo que no se almacena en las células sino que se sintetiza en respuesta a la estimulación. 

Se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales  renales,  células  medulares  renales  y  células  endoteliales  vasculares.  

Dependiendo del tipo de célula, puede ser secretado en la célula como los monocitos o ser conservado en ella como los leucocitos y células endoteliales. 

Se expresa en la superficie para la señalización yuxtacrina y estimula los leucocitos adherentes.

Prostanoides y análogos prostanoides (PGE1 y PGE2).

1. Mecanismo.

PGE1:

• Potencian el efecto de otros agentes inflamatorios como la bradicinina.
• Relajan el músculo liso.
• Inducen la eritropoyesis por estimulación de la secreción renal de eritropoyetina.
• Disminuyen la actividad inhibitoria GABAérgica al generar el aumento de la transmisión de estímulos dolorosos.

PGE2:

• Potentes vasodilatadores en casi todos los lechos vasculares. 
• Inhibe los efectos de las sustancias vasoconstrictoras como la norepinefrina.
• Aumenta la irrigación sanguínea y promueven el edema, pero no lo causan. 
• Contrae el músculo liso uterino en las embarazadas.
• En el útero no gestante causa relajación.
• Aumentan la velocidad de contracción longitudinal del músculo liso en el intestino.
• Disminuyen el tránsito intestinal.
• Inhiben la secreción de ácido y pepsinógeno en el estómago.
• Inhiben la agregación plaquetaria.
• Sensibilizan las terminaciones nerviosas periféricas por el aumento de la excitabilidad de la membrana.
• No son neurotransmisores directos de la nocicepción.

2. Agentes específicos.

• Alprostadil (PGE1).
• Misoprostol (análogo de PGE1).
• Dinoprostona (PGE2).

3. Usos terapéuticos.

Alprostadil:

• Disfunción eréctil.
• Mantenimiento temporal del conducto arterioso persistente en neonatos.

Misoprostol:

• Protección contra la toxicidad gástrica ocasionado por NSAID.

Dinoprostona:

• Inducción del parto.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Alprostadil:

• Produce erección prolongada de 4-6 h en 4% de los pacientes.
• Ocasiona apnea en 10-12% de recién nacidos con defectos cardiacos congénitos.

Misoprostol:

• No se usa en mujeres embarazadas.
• Mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo cuando lo usen.
• Se combina con mifepristona para interrumpir el embarazo temprano.

Dinoprostona:

• Se metaboliza rápidamente.

Prostanoides y análogos prostanoides (PGI2 o prostaciclina).

1. Mecanismo.

• Potentes vasodilatadores en casi todos los lechos vasculares. 
• Aumenta la irrigación sanguínea y promueven el edema, pero no lo causan.
• Inhibe la secreción de ácido y pepsinógeno en el estómago.
• Inhibe la agregación plaquetaria.
• Inhibe la secreción de histamina.
• Sensibilizan las terminaciones nerviosas periféricas por el aumento de la excitabilidad de la membrana.
• No son neurotransmisores directos de la nocicepción. 

2. Agentes específicos.

• Epoprostenol (PGI2).
• Iloprost (análogo de PGI2).
• Treprostinil (análogo de PGI2).

3. Uso terapéutico.

• Hipertensión arterial pulmonar.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Epoprostenol:

• Provoca náuseas, vómitos, dolor de cabeza, hipotensión y rubor.
• Solamente se administra por ingusión intravenosa.

Iloprost:

• Solamente se usa por inhalación.
• Aumenta el riesgo de hemorragia en su uso combinado con anticoagulantes o inhibidores plaquetarios.

Treprostinil:

• Aumenta el riesgo de hemorragia en su uso combinado con anticoagulantes o inhibidores plaquetarios.

Prostanoides y análogos prostanoides (PGF2α).

1. Mecanismo.

• Vasodilatación arteriolar.
• Constricción de las venas superficiales.
• Contrae el músculo liso.
• Contrae el músculo liso uterino en las embarazadas.
• En el útero no gestante causa contracción.
• Aumenta la velocidad de contracción longitudinal del músculo liso en el intestino.
• Disminuye el tránsito intestinal.

2. Agentes específicos.

• Carboprost trometamina.
• Bimatoprost.
• Latanoprost.
• Tafluprost.
• Travoprost.

3. Usos terapéuticos.

• Bimatoprost, latanoprost, tafluprost y travoprost se usan en la hipertensión ocular y el glaucoma de ángulo abierto.
• Bimatoprost se usa en hipotricosis de las pestañas.
• Solamente el carboprost trometamina se usa como abortivo en el segundo trimestre de embarazo y la hemorragia posparto. 

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Latanoprost, tafluprost y travoprost causan aumento de la pigmentación del iris con el tiempo.
• Bimatoprost provoca infecciones del tracto respiratorio superior en 10% de los pacientes y a veces cambia la pigmentación y el crecimiento del cabello.
• Carboprost trometamina ocasiona vómitos, diarrea, náuseas, fiebre y rubor.

Antagonistas del receptor de leucotrieno cisteinil.

1. Mecanismo.

Actua en la inhibición de la producción LTc-cis que se incrementa con el asma y producen broncodiltación, reducen hiperreactividad de las vías respiratorias, disminuye la exudación  plasmática,  se detiene la secreción  de  moco  y la inflamación  eosinofílica.

2. Agentes específicos.

• Montelukast.
• Zileutón.

3. Usos terapéuticos.

• Se recomienda la montelukast como alternativa de los glucocorticoides inhalados de dosis media en el asma moderado y persistente grave.
• El zileutón produce una mejora inmediata y sostenida de 15% en el volumen espiratorio forzado de pacientes con asma leve persistente y alivia la broncoconstricción del ejercicio.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Pueden ocasionar dolor de cabeza y síndrome de Churg-Strauss.
• El zileutón puede causar disfunción hepática y no se usa si aumentó ALT.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

Se abarcaran en otro apartado dedicado a ellos en este blog.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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