Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca

Insuficiencia cardiaca congestiva es el estado fisiopatológico en que el corazón es incapaz de expulsar (bombear) sangre con la rapidez suficiente para satisfacer las necesidades de los tejidos metabolizadores o realiza dicha función con una presión de llenado mayor y puede llegar a provocar la disfunción del miocardio. Se disminuye el gasto cardiaco anterógrado para activar el sistema nervioso simpático y el eje de renina-angiotensina-aldosterona que conservan el riesgo de órganos vitales al incrementar la precarga del ventrículo izquierdo (LV), al estimular la contractilidad del miocardio y al intensificar el tono arterial.  En su etapa inmediata y aguda, los mecanismos anteriores conservan el gasto cardiaco al permitir que el corazón opere con mayores volúmenes telediastólicos y que la vasoconstricción periférica induzca la redistribución regional del gasto cardiaco a los lechos vasculares del SNC, las coronarias y los riñones.

Estos mecanismos compensadores con el transcurso del tiempo “propagan” la evolución del trastorno. La expansión volumétrica intravascular intensifica la tensión parietal diastólica y sistólica, alterando los esquemas energéticos del miocardio y origina hipertrofia patológica del LV. Al aumentar la poscarga de dicha cavidad, la constricción arterial periférica afecta de manera negativa la tensión parietal ventricular diastólica y hace que aumente la necesidad de oxígeno (O2) del miocardio. Los efectores neurohumorales como la norepinefrina (NE), adrenalina y la angiotensina II (AngII) se vinculan con la apoptosis de miocardiocitos, expresión anormal de genes de miocitos y cambios patológicos en la matriz extracelular que intensifican la rigidez del LV.

La insuficiencia cardiaca es un complejo de síntomas (fatiga, disnea y congestión) que provienen del riego inadecuado de tejidos y la retención de líquido. Su causa principal es la disminución de la capacidad del corazón para llenar o vaciar de forma adecuada el ventrículo izquierdo.

Características principales:

• Incapacidad del corazón para generar el gasto anterógrado correcto con presiones normales de llenado telediastólico.
• Origina un síndrome clínico de disminución de tolerancia al ejercicio.
• Produce congestión venosa pulmonar y sistémica. 
• Puede ser acompañada de otras enfermedades cardiovasculares como arteriopatía coronaria, infarto del miocardio y muerte súbita de origen cardiaco.

La insuficiencia cardiaca es un trastorno crónico que casi siempre es progresivo por lo que el tratamiento a utilizar debe ser intensivo para afrontar la enfermedad:

Fase 1. Paciente expuesto al riesgo, pero asintomático.

Los pasos a seguir son: 

• Identificar y disminuir factores de riesgo.
• Orientar al paciente y su familia.
• Corregir factores mesurables de riesgo.
• Tratar la hipertensión, la diabetes y las dislipidemias.

Fase 2. Sujeto con remodelación estructural, pero con escasos síntomas.

Los pasos a seguir son: 

• Disminuir los efectos de la AngII (ACEI o antagonista de AT1).
• Agregar un antagonista de b1, según convenga.

Fase 3. Enfermedad estructural con síntomas de insuficiencia.

Los pasos a seguir son:

• Agregar ACEI o antagonista de AT1 o antagonista de b1.
• Disminuir la ingestión de sodio con los alimentos.
• Agregar diuréticos o digoxina.
• Tratar el bloqueo de rama del haz de His, si es necesario.
• Revascularización y reemplazo de válvula mitral, según convenga.
• Agregar antagonista de aldosterona.

Fase 4. Síntomas resistentes al tratamiento.

• Usar fármacos inotrópicos.
• Utilizar intervenciones quirúrgicas como dispositivo de apoyo ventricular y trasplante cardiaco.

Existen algunos tratamientos nuevos que están en fase avanzada de investigación en seres humanos. La hormona relaxina que actúa por medio de cuatro GPCR tiene un comportamiento fisiológico complejo, pero al parecer es útil en la insuficiencia cardiaca. En el futuro cercano se podrá contar con tratamientos que corrijan algunos de los elementos moleculares que contribuyen a la insuficiencia cardiaca como el transgén SERCA2 que intensifica la captación, el almacenamiento y la liberación de Ca2+ en los miocardiocitos.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina.

1. Mecanismo.

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina reducen los niveles circulantes de AngII debido a que interactúa con 2 GPCR heptahelicoidales (AT1 y AT2) y tiene 4 acciones cardiovasculares principales que están mediadas por el receptor AT1:

• Vasoconstricción.
• Estimula la liberación de aldosterona desde las glándulas suprarrenales.
• Efectos directos hipertróficos y proliferativos en cardiomiocitos y fibroblastos, respectivamente.
• Estimula la liberación de NE en las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal.

2. Agentes específicos.

• Fosinopril.
• Trandolapril.
• Perindopril.

Bloqueadores del receptor de angiotensina:

• Candesartán.
• Eprosartán.
• Irbesartán.
• Losartán.
• Olmesartán.
• Telmisartán.
• Valsartán.

Inhibidores de ACE:

• Benazepril.
• Captopril.
• Enalapril.
• Lisinopril.
• Quinapril.
• Ramipril.

Bloqueadores del receptor de angiotensina:

• Candesartán.
• Eprosartán.
• Irbesartán.
• Losartán.
• Olmesartán.
• Telmisartán.
• Valsartán.

3. Usos terapéuticos.

Inhibidores de ACE:

• Primera opción en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
• Hipertensión.
• Nefropatía diabética.

Fosinopril, trandolapril y perindopril no tienen usos terapéuticos.

Bloqueadores del receptor de angiotensina:

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca.
• Nefropatía diabética.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Inhibidores de ACE:

• Efectos adversos: tos en 5-10% de los pacientes, angioedema, hipotensión, hipercaliemia, erupción cutánea, neutropenia, anemia y síndrome fetopático.
• No usar en pacientes con estenosis de la arteria renal.
• Precaución en pacientes con insuficiencia renal o hipovolemia.

Fosinopril, trandolapril y perindopril:

• Precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Bloqueadores del receptor de angiotensina:

• Sólo se usa en casos de intolerancia a los inhibidores de ACE.
• Produce los mismos efectos no deseados que los inhibidores de ACE, pero sin tos o angioedema.
• En combinación con los inhibidores de ACE producen más daño que beneficio.

β-Bloqueadores.

1. Mecanismo.

Los β-bloqueadores reducen las acciones de las catecolaminas mediadas por receptores β.

Según su nivel de activación en el sistema nervioso somático (SNS) reducen la frecuencia y la fuerza cardiaca, disminuyen la relajación, disminuyen  la  conducción  AV,  suprimen  las  arritmias y disminuyen  los  niveles de renina.

Según su selectividad para el receptor β1 permiten más o menos broncoconstricción, vasoconstricción y disminución de la producción de glucosa hepática.

2. Agentes específicos.

• Bisoprolol.
• Carvedilol.
• Metoprolol.
• Nebivolol.

3. Usos terapéuticos.

• Primera elección en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
• Hipertensión.
• Angina.
• Prevención de arritmias.
• Control de frecuencia en fibrilación auricular.
• Migraña.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos adversos: bradicardia, bloqueo AV, broncoespasmo, vasoconstricción periférica, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca aguda, depresión y empeoramiento de psoriasis.
• El metoprolol causa metabolismo polimórfico CYP2D6.

Antagonistas del receptor de mineralocorticoides.

1. Mecanismo.

• Actúan como antagonistas de los receptores nucleares de la aldosterona. 
• Son diuréticos ahorradores de K+, pero ganaron más importancia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por su eficacia en la supresión de las consecuencias de la activación neurohumoral. 
• Los  MRA inhiben todos los efectos de la aldosterona (la retención de líquidos y Na+, la pérdida de K+ y Mg2+, la activación simpática, la inhibición  parasimpática,  la  fibrosis  miocárdica  y  vascular,  la  disfunción  barorreceptora y el daño vascular) en la insuficiencia cardiaca.
• Los niveles plasmáticos de aldosterona disminuyen durante la terapia con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACEI) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARB), pero vuelven a aumentar rápidamente en el fenómeno llamado escape de aldosterona. 

2. Agentes específicos.

• Eplerenona.
• Espironolactona.

3. Usos terapéuticos.

• Primera opción en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.
• Hipertensión.
• Hiperaldosteronismo.
• Hipocalemia.
• Ascitis.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• El efecto secundario más grave es la hipercaliemia.
• La espironolactona por su unión no selectiva a los receptores de hormonas sexuales causa hinchazón de pecho dolorosa e impotencia en los hombres y dismenorrea en las mujeres.

Inhibidor de neprilisina / bloqueador del receptor de angiotensina.

1. Mecanismo.

• Se realiza cocristalizando el conocido valsartán ARB con sacubritrilo (profármaco que inhibe la  neprilisina,  una  peptidasa  que  media  la  degradación  enzimática  y  la  inactivación  de  péptidos  natriuréticos  (ANP,  BNP,  CNP),  bradicinina  y sustancia P).
• El fármaco combina la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) con la activación de un eje beneficioso de activación neurohumoral de los péptidos natriuréticos. 
• Promueve los efectos beneficiosos de la natriuresis, diuresis y vasodilatación de los vasos sanguíneos arteriales y venosos.
• Inhibe la trombosis, la fibrosis, la hipertrofia del miocito cardiaco y la liberación de renina. 
• Mejora la regulación endógena de los niveles plasmáticos y tisulares debido al aumento de los niveles de ANP/BNP por la inhibición de la degradación.
• Causa aumentos más pequeños en la bradicinina y la sustancia P que el omapatrilat (fármaco que combina un inhibidor de neprilisina y un ACEI). No causa aumento en la tasa de angioedema,  el  efecto  adverso  que  detuvo  el  desarrollo  de  omapatrilat. 

2. Agente específico.

• Sacubitril / valsartán.

3. Uso terapéutico.

• Entre las primeras opciones del tratamiento de insuficiencia cardiaca.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Disminución en la degradación de péptidos natriuréticos.
• Hipotensión.

Diuréticos.

1. Mecanismo.

• La  sobrecarga  de  líquidos  con  mayores  presiones  de  llenado  (precarga  aumentada) y la dilatación de los ventrículos en la insuficiencia cardiaca es por la disminución de la perfusión renal y la activación del RAAS. 
• Normalmente, el aumento de la precarga y el estiramiento de los miofilamentos aumenta la fuerza contráctil de forma autorreguladora, la relación fuerza-longitud positiva o el mecanismo de Frank-Starling. 
• Sin  embargo,  el  corazón  que tiene insuficiencia cardiaca no puede generar fuerza suficiente con el aumento de la precarga lo que genera un edema en los pulmones y la periferia.
• Aumentan la excreción de Na+ y de agua al inhibir los transportadores en el riñón con lo que mejoran los síntomas de la insuficiencia cardiaca al mover a los pacientes a presiones de llenado cardiaco más bajas a lo largo de la misma curva de función ventricular. 
• Activan el RAAS y acelera una espiral descendente maligna. Por lo que la resistencia a diuréticos en la insuficiencia cardiaca severa puede ocurrir por diversas razones y causar deterioro clínico.

2. Agentes específicos.

Tipo tiazida:

• Clorotiazida.
• Hidroclorotiazida.

Similar a la tiazida:

• Clortalidona.
• Indapamida.
• Metolazona.

Diuréticos de asa:

• Bumetanida.
• Furosemida.
• Torasemida.

3. Usos terapéuticos.

Tipo tiazida y similar a la tiazida:

• Tratamiento sintomático de formas más leves de insuficiencia cardiaca.
• Edema asociado con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y síndrome nefrótico.
• Hipertensión.
• Diabetes insípida nefrogénica.
• Cálculos renales causados por cristales de Ca2+.

Diuréticos de asa:

• Tratamiento sintomático de insuficiencia cardiaca grave y descompensación aguda.
• Edema pulmonar agudo.
• Edema asociado con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y síndrome nefrótico.
• Hiponatremia.
• Hipercalcemia.
• Hipertensión con insuficiencia renal.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Tipo tiazida y similar a la tiazida:

• Pérdida de eficacia a GFR <30-40 mL/min (con excepción de indapamida y metolazona).
• Produce bloqueo tubular secuencial que es un efecto potenciador de los diuréticos de asa en la insuficiencia cardiaca grave.
• Riesgo de hipocalemia y arritmia cuando se combina con medicamentos que prolongan QT.

Diuréticos de asa:

• Riesgo de hipocalemia y arritmia cuando se combina con medicamentos que prolongan QT.

Inotropos positivos.

1. Mecanismo.

• Aumentan el gasto de energía cardiaca (mayor y más rápido desarrollo de la fuerza, más consumo de ATP y mayor de-manda de O2), lo que aumenta el riesgo de muerte difusa del miocito cardiaco.
• La  taquicardia se agravada y aumenta el riesgo de arritmias debido al aumentado fuerte del gasto de energía y por el reducido tiempo para la perfusión coronaria en la diástole que ocasionan los inotropios positivos.

2. Agentes específicos.

• Digoxina.
• Digitoxina.

3. Uso terapéutico.

• Se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, pero no se considera como primera opción.
• Ejerce beneficios tanto en la insuficiencia cardiaca como en la fibrilación auricular.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Es un proarrítmico.
• Ocasiona náuseas, diarrea y alteraciones visuales.
• La digoxina depende del riñón, pero la digitoxina no.

Vasodilatadores intravenosos.

1. Mecanismo.

Nitroglicerina  y  nitroprusiato:

• Reducen  la  precarga y la poscarga. La reducción en la precarga mueve  al  paciente  hacia  la  izquierda  en  la  relación  volumen  sistólico-precarga, similar al efecto de la reducción de volumen inducida por  diuréticos lo que hace que se reduzca el estrés en la pared cardiaca y el consumo de O2. La reducción en la poscarga le permite al corazón expulsar sangre contra una resistencia de salida más baja. 
• No tienen una eficacia  inotrópica  y  una  presión  arterial  inferior.
• Aumentan  el  volumen  sistólico.

Nesiritida:

Dilata los vasos sanguíneos arteriales  y  venosos  estimulando  la  guanilil  ciclasa  unida  a  la  membrana  para producir más cGMP, disminuir la precarga y la poscarga y reducir la presión de la cuña capilar pulmonar.

2. Agentes específicos.

• Nitroglicerina.
• Nitroprusiato de sodio.
• Nesiritida.

3. Uso terapéutico.

• Producen un beneficio terapéutico poco claro en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Nitroglicerina y nitroprusiato de sodio:

• Puede aumentar el gasto cardiaco en la congestión aguda por el aumento de la presión de llenado y dilatación al disminuir la precarga y poscarga.
• Estimula la guanilil ciclasa soluble.
• Evitar si la presión arterial sistólica <110 mm Hg.

Nesiritida:

• Estimula la guanilil ciclasa unida a la membrana.
• Puede aumentar el gasto cardiaco a través de la disminución de la precarga y poscarga.

Inotropos positivos intravenosos.

1. Mecanismo.

• Aumentan el gasto de energía cardiaca (mayor y más rápido desarrollo de la fuerza, más consumo de ATP y mayor de-manda de O2), lo que aumenta el riesgo de muerte difusa del miocito cardiaco.
• La  taquicardia se agravada y aumenta el riesgo de arritmias debido al aumentado fuerte del gasto de energía y por el reducido tiempo para la perfusión coronaria en la diástole que ocasionan los inotropios positivos.

2. Agentes específicos.

• Dobutamina.
• Dopamina.
• Epinefrina.
• Norepinefrina.
• Enoximona.
• Milrinona.
• Levosimendán.

3. Uso terapéutico.

• Insuficiencia cardiaca aguda descompensada.
• Es la última opción en pacientes con presión arterial sistólica <85 mm Hg.
• La enoximona y milrinona se pueden usar en pacientes con β-bloqueadores y con alta resistencia arterial periférica y pulmonar.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Dobutamina, dopamina, epinefrina y norepinefrina:

• Mayor consumo de energía cardiaca y riesgo de arritmia.
• Use las dosis más bajas posibles durante el menor tiempo posible.
• La dobutamina causa menos taquicardia que EPI y menos aumento de poscarga que NE.

Enoximona y milrinona:

• Aumenta la cantidad de cAMP celular.
• Aumenta la salida cardiaca y dilatación de los vasos sanguíneos (“inodilatador”).
• La disminución de la presión arterial limita la dosis.

Levosimendán:

• Aumenta el gasto cardiaco y disminuye la resistencia vascular (“inodilatador”).

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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