Regulación de la función renal y del volumen vascular

La unidad formadora de orina básica de los riñones es la nefrona, que tiene un aparato de filtración, el glomérulo, unido a una larga porción tubular que reabsorbe y condiciona el ultrafiltrado glomerular. Cada riñón del humano posee cerca de un millón de nefronas. Sus regiones internas que son la corteza renal, la médula renal y la pelvis renal.

El riñón filtra grandes cantidades de plasma, reabsorbe sustancias que el cuerpo debe conservar y secreta o expulsa sustancias que deben eliminarse. La nefrona se encuentra en la médula renal y reciben líquido de los vasos sanguíneos en la corteza renal. La nefrona a lo largo de su estructura tiene una arquitectura cambiante y la diferenciación celular que es crucial para sus funciones. Los dos riñones producen cerca de 120 ml de ultrafiltrado por minuto, se genera sólo 1 ml de orina/min, > 99% del ultrafiltrado glomerular es reabsorbido, consumen 7% del ingreso total de oxígeno corporal y comprenden 0.5% del peso del cuerpo. El tipo de transporte que se realiza en un segmento de la nefrona depende principalmente de la presencia de algunos transportadores y de si están dentro de la membrana luminal o la basolateral. Las partes de la nefrona son: el filtro, el glomérulo y el túbulo.

En los capilares glomerulares parte del agua plasmática pasa a fuerza a través del filtro que tiene tres componentes básicos: las células endoteliales capilares fenestradas, una membrana basal por debajo de las células endoteliales y los diafragmas de hendidura de filtración formados que cubren la membrana basal en la cara que mira al espacio urinario o de Bowman. Los solutos de peso molecular pequeño fluyen con el agua filtrada (arrastre de solventes) y pasan al espacio de Bowman o urinario. Sin embargo, la barrera de filtración retiene los elementos formes y las macromoléculas. 

Los diuréticos son fármacos que incrementan la diuresis, aumentan la excreción de Na+ (natriuresis) y un anión acompañante (por lo común Cl-) por resultado de una pérdida de NaCl del cuerpo y la disminución del volumen extracelular. La administración continua de diuréticos causa un déficit en el sodio corporal total, pero los mecanismos compensadores de los riñones “ajustan” la excre­ción del ion con su consumo, fenómeno conocido como frenado por diuréticos. Estos mecanismos incluyen:

1. activación del sistema nervioso simpático y el eje de renina-angiotensina-aldosterona.
2. disminución de la presión arterial (que disminuye la natriuresis tensional).
3. hipertrofia de células del epitelio renal.
4. incremento de la expresión del transportador epitelial renal.
5. alteraciones en las hormonas natriuréticas como el péptido natriurético auricular. 

Los diuréticos pueden modificar la biotransformación de otros cationes por parte de los riñones (como K+ , H+ , Ca2+ y Mg2+ ); aniones (como Cl- , HCO3 − y H2PO4 −) y ácido úrico. Además, los diuréticos pueden alterar indirectamente la hemodinámica renal. 

Usos terapéuticos: tratar el edema, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), y las anomalías de la distribución de líquidos corporales.

Efectos secundarios: causan desequilibrios electrolíticos como hipopotasiemia, hiponatriemia e hipocloremia y los trastornos del equilibrio acidobásico.

Las tres estrategias fundamentales para movilizar el líquido de edema son:

1. Corrección de la enfermedad primaria.
2. Restricción de la entrada de Na+.
3. Administración de diuréticos.

Diuréticos tiazídicos.

1. Mecanismo. 

• Inhiben la reabsorción activa del cloruro de sodio (NaCl) en el túbulo contorneado distal por interferencia con un cotransportador de Na−Cl (NCC), una proteína de transporte específica de Na/Cl, con el resultado de la excreción neta de Na y un volumen de agua acompañante.
• Estos agentes aumentan la excreción de Cl, Na, potasio y bicarbonato (en dosis altas).
• Disminuyen la excreción de calcio.
• Los verdaderos diuréticos tiazídicos son derivados de las sulfonamidas (sulfonamídicos). Muchos también inhiben a la anhidrasa carbónica, con el resultado de reabsorción de bicarbonato por el túbulo proximal.

2. Agentes específicos.

a. Tipo tiazida:

• Clorotiazida.
• Hidroclorotiazida.
• Meticlotiazida.

b. Semejante a la tiazida:

• Clortalidona.
• Indapamida.
• Metolazona.

3. Usos terapéuticos.

• Diuréticos tiazídicos son la clase preferida de diurético para el tratamiento de hipertensión esencial cuando la función renal es normal.
• Se usan en combinación con otros agentes antihipertensivos para incrementar sus efectos de disminución de la presión arterial. 
• Disminuyen el volumen plasmático y la resistencia periférica total.
• Estos agentes disminuyen la formación de nuevos cálculos de calcio en la hipercalciuria idiopática.
• Son útiles en pacientes con diabetes insípida que no responde a la hormona antidiurética (ADH).
• Se usan a menudo en combinación con un diurético ahorrador de potasio para tratar el
• edema cardiaco leve, el edema de la cirrosis o el nefrótico y aquel producido por desequilibrios hormonales.
• Se usan en el tratamiento de la enfermedad de Ménière.

4. Efectos adversos y contraindicaciones. 

Efectos adversos:

• Producen desequilibrios electrolíticos, como hipopotasiemia, hiponatriemia y alcalosis hipoclorémica. Tales desequilibrios a menudo se acompañan de alteraciones del sistema nervioso central (SNC), incluidos mareo, confusión e irritabilidad; debilidad muscular, arritmias cardiacas y disminución del K+ plasmático, así como mayor sensibilidad a la digital. Se recomiendan dietas bajas en Na y altas en K+; pueden necesitarse complementos de K+.
• Elevan el urato sérico.
• Pueden aparecer síntomas similares a los de la gota.
• Pueden causar hiperglucemia (en especial en los pacientes con diabetes), hipertrigliceridemia, hipercolesteroliemia, así como reacciones de hipersensibilidad (a grupos sulfato).

Contraindicaciones:

• Deben usarse con precaución en presencia de enfermedades renales o hepáticas como la cirrosis.
• Sólo se usa como tratamiento auxiliar en el síndrome nefrótico.

Diuréticos de asa.

1. Mecanismo. 

• Inhiben la reabsorción activa de NaCl en la rama ascendente y gruesa del asa de Henle por inhibición de NKCC2, un cotransportador de Na+/K+/2Cl−. 
• Aumentan de manera notoria la excreción de agua y electrólitos, por lo que se conocen como diuréticos de techo alto.
• Causan mayor producción de prostaglandinas renales
• Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden disminuir la eficacia de estos diuréticos.
• Disminuyen la reabsorción de Cl y Na.
• Aumentan la excreción de Ca, y la pérdida de K+ y magnesio.

2. Agentes específicos.

• Bumetamida.
• Ácido etacrínico.
• Furosemida.
• Torsemida.

3. Usos terapéuticos.

• Se usan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) para disminución del edema pulmonar agudo y el edema refractario a otros agentes. 
• Son sinérgicos con los diuréticos tiazídicos cuando son coadministrados.
• Se usan para tratar la hipertensión, en especial en individuos con disminución de la función renal.
• Disminuyen el volumen plasmático y también la resistencia periférica total.
• Se usan para tratar la hiperpotasiemia aguda y la intoxicación por haluros.
• Producen diuresis en pacientes que responden al máximo a otros tipos de diuréticos.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• Producen hipotensión y pérdida de volumen, así como hipopotasiemia, debido a su mayor secreción de K+.
• Producen alcalosis por incremento de la secreción de H+. 
• Disminuye el magnesio.
• Causan ototoxicidad relacionada con la dosis, con mayor frecuencia en individuos con alteración renal. Tales efectos son más pronunciados con el ácido etacrínico que con la furosemida.
• Causan reacciones de hipersensibilidad. 
• El ácido etacrínico produce trastornos GI.

Contraindicaciones: 

• Es indispensable que estos agentes se administren con precaución en presencia de enfermedad renal o con el uso de otros agentes ototóxicos como los aminoglucósidos.
• El tratamiento se instituye a menudo de manera gradual para llevar al mínimo los desequilibrios de electrólitos y el consumo de volumen.

Diuréticos ahorradores de potasio.

1. Mecanismo.

• Disminuyen la reabsorción de sodio (Na)  y la secreción de potasio (K) en la porción distal de la nefrona (túbulo colector).
• No son diuréticos potentes cuando se usan solos, se utilizan principalmente en combinación con otros diuréticos.

2. Agentes específicos.

a. Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (aldosterona).

3. Usos terapéuticos.

Incluyen eplerenona, que es muy selectiva del receptor, y espironolactona, que se une a otros receptores nucleares, como los de andrógenos. Estos agentes inhiben la acción de la aldosterona por su unión competitiva al receptor de mineralocorticoides y prevención de los eventos celulares subsecuentes que regulan la secreción de K+ y H+ y la reabsorción de Na+. 

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• Hiperpotasiemia.
• Acidosis metabólica hiperclorémica.
• Arritmias cardiacas. 
• La espironolactona se asocia con ginecomastia y también es factible que cause anomalías menstruales en las mujeres. 

Contraindicaciones: 

• Insuficiencia renal.
• Enfermedad hepática.
• Uso de otros diuréticos ahorradores de potasio.
• Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.

b. Amilorida y triamtereno.

3. Usos terapéuticos.

• Se unen a ENaC y lo bloquean y, por lo tanto disminuyen la absorción de Na+ y la excreción de K+ en el túbulo colector independientemente de la presencia de mineralocorticoides. 
• El triamtereno aumenta la excreción urinaria de magnesio pero la amilorida no.
• El triamtereno y la amilorida se metabolizan en el hígado. Ambos fármacos se secretan en el túbulo proximal. Estos agentes se usan para tratar ICC, cirrosis y edema causados por hipe raldosteronismo secundario. 

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• La amilorida y el triamtereno producen hiperpotasiemia, su efecto adverso más frecuente, y arritmias ventriculares. Es indispensable disminuir la ingestión de potasio en los alimentos. 
• Sus efectos adversos menores incluyen náusea y vómito. 

Contraindicaciones:

• Nefropatía.

Diureticos inhibidores de la anhidrasa carbónica.

1. Mecanismo. 

• Inhiben esta hormona en todas las partes del cuerpo. En el riñón, los efectos ocurren de manera predominante en el túbulo proximal.
• Disminuyen la reabsorción de bicarbonato y la captación concomitante de sodio.
• Inhiben la excreción de hidrógeno y la captación de Na+ acoplada.
• Se absorben del sistema GI y se secretan en el túbulo proximal.

2. Agentes específicos.

• Acetazolamida.
• Diclorfenamida.

3. Usos terapéuticos. 

• Rara vez se utilizan los inhibidores de anhidrasa carbónica como diuréticos.
• Se trata de fármacos con utilidad máxima en el tratamiento del glaucoma, ya que sirven para disminuir la velocidad de la formación de bicarbonato en el humor acuoso y disminuyen la presión intraocular.
• Se usan como adyuvantes para el tratamiento de trastornos convulsivos, pero la aparición de tolerancia limita su uso.
• Producen la alcalinización de la orina deseada para aumentar la secreción renal de ácido úrico y cisteína.
• Son utiles para profilaxis y tratamiento del mal de montaña agudo.

4. Reacciones adversas y contraindicaciones.

Reacciones adversas:

• Acidosis metabólica por disminución de las reservas de bicarbonato. 
• Alcalinidad urinaria. 
• Disminuye la solubilidad de las sales de calcio.
• Aumenta la propensión a la formación de cálculos renales. 
• Después de dosis grandes, producen mareo y parestesias.

Contraindicaciones:

• Presencia de cirrosis hepática.

Agentes osmóticos.

1. Mecanismo.

• Actúan tanto en el túbulo proximal como en el asa de Henle.
• Actúan como solutos no reabsorbibles que limitan la ósmosis del agua hacia el espacio intersticial y reducen la concentración luminal de Na+ hasta que cesa la reabsorción neta de Na+. 
• Expanden el volumen de líquido extracelular.
• Disminuyen la viscosidad de la sangre e inhiben la liberación de renina. 
• Aumentan el RBF y elimina el NaCl y la urea de la médula renal.
• Reducen la tonicidad medular. 
• Disminuyen la extracción de agua de la DTL.
• Limita la concentración de NaCl en el líquido tubular que ingresa a la ATL. 
• Disminuye la reabsorción pasiva de NaCl en la ATL. 
• Inhiben la reabsorción de Mg2+ en la TAL.

2. Agentes específicos.

• Manitol.
• Glicerina.
• Urea.
• Solución salina hipertónica.

3. Usos terapéuticos.

• El manitol se usa para la profilaxis de la insuficiencia renal aguda producto de un traumatismo físico o una intervención quirúrgica, disminuir el edema cerebral y la presión intraocular.
• La urea puede ser empleada para el tratamiento de la hipertensión intracraneana o intraocular.
• La glicerina es un fármaco usado principalmente para procedimientos oftálmicos, se administra por vía oral y la glicerina anhidra tópica es útil para el edema corneal.
• Por lo general se utilizan para disminuir la presión intracraneal por traumatismos y la presión intraocular antes de un procedimiento quirúrgico.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• Hiponatremia.
• Dolor de cabeza.
• Náuseas.
• Vómitos. 
• Hipernatremia.
• Deshidratación.  
• La  urea  puede causar trombosis o dolor si se produce extravasación.
• La glicerina puede causar hiperglucemia.

Contraindicaciones:

• En  pacientes  con  insuficiencia  cardiaca  o  congestión  pulmonar puede  causar  un  edema  pulmonar  franco.  
• Pacientes  anúricos. 
• La urea no debe administrarse a pacientes con función hepática alterada debido al riesgo de elevación de los niveles de amoniaco en la sangre. 
• Tanto el manitol como la urea están no se usan en pacientes con sangrado craneal activo. 

Agentes que influyen en la acción de la hormona antidiurética (ADH o vasopresina).

1. Mecanismo.

Alteran la permeabilidad al agua de la superficie luminal del conducto colector medular, producen canales de agua específicos, llamados acuaporina II, que se insertan en la membrana plasmática. Bajo condiciones de deshidratación, la concentración de ADH aumenta para conservar el agua corporal. Los agentes que elevan o simulan la ADH son antidiuréticos; aquéllos que disminuyen o antagonizan la acción de la ADH son diuréticos. La vasopresina se une a tres receptores: V1a en la vasculatura, V1b en el cerebro y V2 en los túbulos colectores renales.

2. Agentes específicos.

a. Vasopresina o sus análogos.

3. Usos terapéuticos.

• Son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida neurohipofisaria, choque séptico y aumenta el factor VIII de la coagulación en algunos pacientes con el tipo I de la enfermedad de von Willebrand. 
• La desmopresina (DDAVP), uno de los análogos más útiles, se usa también para tratar la enuresis nocturna. 

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• Efectos adversos cardiacos graves.
• Se presenta hiponatriemia en ~5% de los pacientes.

Contraindicaciones:

• Utilizarlos con precaución en los individuos con arteriopatía coronaria. 

b. Cloropropamida, paracetamol, indometacina y clofibrato.

Usos terapéuticos.

• El clofibrato aumenta la secreción central de ADH. 
• Son útiles como antidiuréticos en los pacientes con diabetes.

Efectos adversos y contraindicaciones.

• Clorpropamida, paracetamol e indometacina aumentan la acción de la ADH (de forma parcial) por disminución de la producción de prostaglandinas en el riñón. 

Los antagonistas del receptor de vasopresina.

1. Mecanismo.

• Aumentan la excreción renal de agua libre con poco o ningún cambio en la excreción de electrolitos.
• No afectan la reabsorción de Na+.
• No estimulan el mecanismo TGF con su consecuencia asociada de reducir la GFR.
• En el tolvaptán menos del 1% se excreta en la orina. 
• El tolvaptán es un sustrato y un inhibidor de la P-glucoproteína y se elimina por completo por el metabolismo de CYP3A4. 
• El conivaptán se une muy bien a las proteínas.

2. Agentes específicos.

• Conivaptán.
• Tolvaptán.

3. Usos terapéuticos.

• El conivaptán tiene aprobación de uso para tratar la hiponatriemia hipervolémica y el síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH). 
• El tolvaptán tiene aprobación de uso para tratar la hiponatriemia relacionada con ICC, cirrosis y SIADH. 
• Los vaptanos son más eficaces para tratar la hipervolemia en ICC que los diuréticos.
• Los vaptanos se usan en el tratamiento de la hiponatremia hipervolémica y euvolémica.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Riesgo de corrección demasiado rápida con consecuencias graves (síndrome de desmielinización osmótica).
• Se requiere una monitorización estrecha del Na.

Inhibidores del canal de catión no específico (análogos del péptido natriurético).

1. Mecanismo.

Existen 4 péptidos natriuréticos con importancia en la fisiología humana: el péptido natriurético auricular, el péptido natriurético encefálico, el péptido natriurético de tipo C y la urodilantina. El conducto colector de la parte interna de la médula es el principal sitio de acción de los péptidos natriuréticos (NP).

Los receptores NP (NPR, natriuretic peptide receptors) clasificados en tipos A, B y C son monoincluyentes de la membrana. Los NPR tipo A (se ligan al péptido natriurético auricular y encefálico) y los NPR tipo B (se ligan al péptido natriurético de tipo C). Los NPR tipo C (se unen a todos los NP). 

• Originan natriuresis.
• Inhibe la producción de renina y aldosterona.
• Inhibe la vasodilatación.
• El conducto colector de la parte interna de la médula es el sitio final en la nefrona en la cual se reabsorbe sodio. 

Los efectos de los péptidos natriuréticos son mediados por acciones del monofosfato de guanosina cíclico (GMP) en los transportadores de sodio.

2. Agentes específicos.

• Nesiritida.

3. Usos terapéuticos.

• La nesiritida inhibe el transporte de Na+ en la nefrona proximal y la distal, pero su efecto pri­mario se localiza en el IMCD. La excreción de Na+ por la orina aumenta con la nesiritida, pero el efecto puede disminuirse por la intensificación de la reabsorción de Na+ en la nefrona. 
• La filtración glomerular aumenta en respuesta a la nesiritida en personas normales, pero en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva puede aumentar, disminuir o no cambiar la filtración.
• La nesiritida disminuye las resistencias sistémica y pulmonar y la presión de llenado del ventrículo izquierdo.
• La nesiritida induce un incremento secundario en el gasto cardiaco.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Efectos adversos:

• Aumenta la mortalidad a corto plazo en personas que reciben nesiritida.
• Incrementos de la concentración de creatinina sérica con disminución del volumen extracelular.
• Disminución de la presión arterial.
• Activación del eje de renina-angiotensina-aldosterona.
• Vasodilatación en el tratamiento de CHF aguda se incrementaba con dosis > 160 mg de furosemida.

Contraindicaciones:

• Los inhibidores orales de la enzima convertidora de angiotensina agravan el riesgo de hipotensión, si se administran con nesiritida.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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