Farmacoterapia en dislipidemia

Es la alteración de las concentraciones de lípidos plasmáticos producida por la excesiva producción de lipoproteínas o su reducción inadecuada causando un riesgo para la salud de la persona.

La dislipemia es una enfermedad asintomática que por lo general se detecta en etapas avanzadas, pero se puede detectar con anticipación con un análisis de sangre.

Factores de riesgo:

• Fumar frecuentemente.
• Ingerir bebidas alcohólicas frecuentemente.
• Dieta inadecuada.
• El uso de fármacos como tiazidas, estrógenos, andrógenos, cordicoides y betabloqueadores.
• La diabetes, obesidad, hipotiroidismo, nefropatías, colestasis y disglobulinemias.

Tipos de dislipidemias:

1. Dislipidemias primarias por defectos genéticos.
2. Dislipidemias secundarias por patologías y factores ambientales.
3. Dislipidemias mixtas por defectos genéticos junto con patologías y factores ambientales.

Las lipoproteínas están encargadas del transporte de los lípidos del plasma y son partículas de una fracción proteica como apolipoproteínas y una fracción lipídica como colesterol o triglicéridos.

Tipos de lipoproteínas:

• Quilomicrones.
• VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad).
• IDL (lipoproteínas de densidad intermedia).
• LDL (lipoproteínas de baja densidad).
• HDL (lipoproteínas de alta densidad).

Con el uso del tratamiento se busca reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales.

Factores  convencionales  de  riesgo:

• LDL-C elevada.
• HDL-C reducida.
• Hábito de fumar.
• Hipertensión.
• Diabetes mellitus tipo 2.
• Hombres mayores de 45 años o mujeres mayores de 55 años.
• Antecedentes familiares de primer grado de eventos de cardiopatía coronaria (CHD) prematura, por lo que tienen que ser varones menores de 55 años o mujeres menores de 65 años cuando hayan tenido el primer episodio clínico de CHD.

En la prevención primaria se realiza el manejo de los factores de riesgo para evitar la ocurrencia de un primer episodio de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).

En la prevención secundaria se realiza en personas que han tenido un episodio previo  de  ASCVD  (infarto  del  miocardio,  derrame  o  revascularización)  y los factores de riesgo son tratados de forma agresiva como el manejo del colesterol, cesar el hábito de fumar, manejo del peso corporal, realización de actividad física, hábitos alimentarios sanos, uso de antiplaquetarios y el control de la glucosa y la presión sanguínea. En este tipo de prevención el apoyo psicológico es esencial para que los pacientes cambien su estilo de vida. 

Antes de iniciar un tratamiento se debe de tomar en cuenta:

• Si existe presencia de medicaciones que afectan el colesterol.
• Realizar una evaluación del síndrome metabólico en el paciente que incluya la resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión, niveles de HDL-C bajos, condición procoagulante e inflamación vascular.

Las Pruebas de Competencias Específicas (PCE) estiman que el tiempo que se tarda en desarrollar ASCVD en cada persona es de 10 años con base en la edad, género, colesterol total, HDL-C, raza, presión sanguínea sistólica, condición de fumador y antecedentes de diabetes e hipertensión. 

Inhibidores de reductasa HMG-Coa (estatinas).

1. Mecanismo.

• Su efecto principal es reducir los niveles de LDL a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa para inhibir un paso temprano y limitante de la biosíntesis del colesterol.
• Afectan los niveles de colesterol en sangre al inhibir la síntesis del colesterol hepático y genera un aumento en la expresión del gen del receptor de LDL, reduce los niveles de LDL, aumenta la eliminación de precursores de LDL (VLDL y IDL) y disminuir la producción de VLDL hepática debido a la reducción en la síntesis colesterol que es necesario para producir la VLDL.

2. Agentes específicos.

• Atorvastatina.
• Simvastatina.
• Rosuvastatina.
• Lovastatina.
• Pravastatina.
• Fluvastatina.
• Pitavastatina.

3. Uso terapéutico.

• Son considerados como los agentes más efectivos y mejor tolerados para tratar las dislipidemias, especialmente la LDL-C elevada.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• No se ha determinado su seguridad durante el embarazo. 
• Las mujeres que desean tener hijos y las madres lactantes no deben tomar estatinas. 
• Las mujeres en edad fértil que toman estatinas, deben usar contraceptivos.
• Hepatotoxicidad (un caso por millón de personas con años de uso).
• Miopatía y rabdomiólisis (una muerte por millón de prescripciones [suministro para 30 días]).

Resinas que se fijan a ácidos biliares (secuestradores de ácido biliar).

1. Mecanismo.

• Tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de carga negativa. 
• Debido a su gran tamaño no son absorbidas y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces. Dado que normalmente más de 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, la interrupción de este proceso falla el contenido de ácidos biliares, se incrementa la síntesis de ácido biliar hepático, reduce el contenido de colesterol hepático y se estimula la producción de receptores de LDL. 
• El incremento de los receptores de LDL aumenta la eliminación de LDL y reduce los niveles de LDL-C.
• El aumento de la producción de ácido biliar inducido por las resinas produce un incremento en la síntesis de triglicéridos hepáticos, lo cual pone en riesgo a pacientes con hipertrigliceridemia significativa (nivel base de triglicéridos >250  mg/dL).

2. Agentes específicos.

• Colestiramina.
• Colestipol.
• Colesevelam.

3. Usos terapéutico.

• Son considerados como los fármacos más seguros para reducir los lípidos debido a que carecen de absorción sistemática.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos secundarios comunes: distensión abdominal, dispepsia y constipación.
• La colestiramina y colestipol se unen e impiden la absorción de muchos fármacos por lo que se recomienda administrar todos los demás fármacos (si el paciente en cuestión consume otros medicamentos) 1 h antes o 3-4 h después de una dosis de resina de ácido biliar.
• La hipertrigliceridemia puede surgir con el uso de colestiramina y colestipol debido a que ellos aumentan los niveles de triglicéridos.

Ácido nicotínico.

1. Mecanismo.

• En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL, reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de los triglicéridos hepáticos. 
• Ejerce sus efectos sobre la lipólisis al estimular un receptor unido a la proteína G (GPR109A) que se acopla a tracto gastrointestinal e inhibe la producción de AMP cíclico en los adipocitos. 
• En el hígado, la niacina reduce la síntesis de triglicéridos al reducir la síntesis y la esterificación de los ácidos grasos provocando el aumento de la degradación de la apo B. La reducción de la síntesis de triglicéridos disminuye la producción de VLDL hepática, que es la responsable de la disminución de los niveles de LDL. 
• Fortalece la actividad de la LPL que ocasiona el aumento de la eliminación de los quilomicrones y los triglicéridos de VLDL.
• Eleva los niveles de HDL-C principalmente por la disminución de la eliminación fraccional de la apo A-I en la HDL y secundariamente por el aumento de la síntesis de HDL.

2. Agente específico.

• Niacina.

3. Usos terapéuticos.

• Favorece a todos los parámetros de los lípidos.
• Es el agente más eficaz para aumentar la HDL-C.
• Disminuye los triglicéridos.
• Reduce la LDL-C.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• No debe administrarse a las embarazadas.
• Puede producir enrojecimiento, prurito e indigestión.
• Rara vez se producen náuseas, vómitos y diarreas.
• Hepatotoxicidad, manifiesta como aumento de las transaminasas en suero.
• La niacina puede ocasionar hiperglucemia y resistencia a insulina.
• El uso de la niacina con la estatina puede ocasionar miopatía.
• No se usa si el paciente tiene antecedente de úlcera péptica, gota y miopatía.

Ácido fíbrico (fibratos).

1. Mecanismo.

Se unen al receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPARα) y reducen los triglicéridos a través de la estimulación por PPARα de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento de la síntesis de LPL y la disminución de la expresión de la apo C-III. El aumento de la síntesis de LPL fortalece la eliminación de lipoproteínas ricas en triglicéridos. La disminución de la producció de la apo C-III sirve como inhibidor de la lipólisis y de la eliminación mediada por receptor que fortalece la eliminación de VLDL. El PPARα estimula la expresión de la apo A-I y apo A-II que genera el aumento de los niveles de HDL.

2. Agentes específicos.

• Gemfibrozilo.
• Fenofibrato.
• Ciprofibrato.
• Bezafibrato.

3. Usos terapéuticos.

• Se considera dicho grupo farmacológico entre los medicamentos de elección para tratar la quilomicronemia, hiperlipidemias con hiperlipoproteinemia tipo III y hipertrigliceridemia grave (triglicéridos >1,000 mg/dL).

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Se producen reacciones GI adversas en el 5% de pacientes.
• No deben usarse en niños o embarazadas.
• El gemfibrozilo, clofibrato y fenofibrato pueden ocasionar el síndrome de miopatía.
• La FDA retiró aprobación para coadministración de fibratos con estatinas.
• No usar en paciente con fallo renal y disfunción hepática.

Inhibidor de absorción de colesterol.

1. Mecanismo.

• Impide la absorción del colesterol luminal en un 54% por parte de los enterocitos del yeyuno al inhibir la proteína de transportación NPC1L1. 
• Precipita un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol que puede impedirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol como una estatina. 
• Reduce la incorporación de colesterol a los quilomicrones generando reducción en la entrega de colesterol al hígado por parte de los remanentes de quilomicrones. 
• Reduce la aterogénesis directamente debido a que disminuye la cantidad de los remanentes de quilomicrones que son lipoproteínas muy aterogénicas. 
• Estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan la expresión del receptor de LDL y la biosíntesis de colesterol. 
• Reduce los niveles de LDL-C del 15-20%.

2. Agente específico.

• Ezetimiba.

3. Usos terapéuticos.

• Se utiliza como monoterapia en pacientes con un elevado LDL-C que no toleran la estatina.
• Se puede combinar con estatina para tener reducciones adicionales en LDL-C.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Los secuestradores de ácido biliar inhiben la absorción de ezetimiba por lo que se debe evitar el uso de ambos medicamentos al mismo tiempo.
• La combinación de ezetimiba con una estatina no debe usarse en mujeres en edad fértil cuando hay ausencia de contraceptivos.

Inhibidores de PCSK-9 (anticuerpos monoclonales).

1. Mecanismo.

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9) es una proteasa que se une al receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos y potencia la degradación lisosómica del receptor de LDL generando mayor concentración de LDL en plasma. Las mutaciones que ocasionan pérdida en la función de la PCSK-9 se asocian a la reducción de LDL y la disminución del riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Y las mutaciones que incrementan la expresión de PCSK-9 aumentan los niveles de LDL y mayor probabilidad de episodios de ASCVD.

Los inhibidores de PCSK-9 son anticuerpos monoclonales completamente humanizados que se unen a PCSK9 libre parar interferir con su unión al receptor de LDL, generando que el hígado elimine mayor cantidad de LDL de la circulación y que se disminuyan los niveles de LDL séricos.

2. Agentes específicos.

• Alirocumab.
• Evolocumab.

3. Usos terapéuticos.

• Se ocupan como complemento de las dosis de estatinas de tolerancia máxima para adultos con hoFH, heFH o ASCVD clínica que requieren disminución adicional de LDL-C.
• Son considerados como los agentes más efectivos para reducir LDL-C.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Pueden presentar síntomas parecidos a la gripe, nasofaringitis e infecciones respiratorias superiores.
• Puede ocurrir hipersensibilidad o reacciones en el sitio de la inyección del medicamento.

Ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3.

1. Mecanismo.

• Reducen los triglicéridos de VLDL.
• Se absorben en el intestino delgado.
• Son oxidados principalmente en el hígado así como se realiza con los ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas. 

2. Agente específico.

• Ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA).

3. Usos terapéuticos.

• Se usa como suplemento para el tratamiento de hipertrigliceridemia grave (triglicéridos >1,000 mg/dL).

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Reacciones adversas: artralgia, náusea, eructo de pescado, dispepsia y aumento de LDL.
• Pueden prolongar el tiempo de sangrado por lo que se usa con precuación en los pacientes que toman anticoagulantes.

Inhibidor de la síntesis de apo b-100 (oligonucleótido antisentido).

1. Mecanismo.

• Es un inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo b-100. 
• Se une al mRNA de apo b-100 en una secuencia específica para poder degradar o alterar el mRNA de apo B-100 para así poder reducir la expresión de la proteína apo b-100.

2. Agente específico.

• Mipomersen.

3. Usos terapéuticos.

• Se utiliza como suplemento de los agentes reductores de lípidos y en la dieta de los pacientes con insuficiencia cardíaca de alto gasto (hoFH).

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Pueden ocasionar reacciones en sitio de inyección, síntomas parecidos a la gripe, cefalea y elevación de las enzimas hepáticas.
• Se usa con la estrategia de la FDA para la evaluación y mitigación del riesgo.

Inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos hepáticos.

1. Mecanismo.

• Disminuyen la cantidad de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) que es esencial para la formación de VLDL.

2. Agente específico.

• Lomitapida.

3. Usos terapéuticos.

• Se administra como suplemento de la dieta para reducir LDL-C, colesterol total, apo B y no HDL-C en pacientes con insuficiencia cardíaca de alto gasto (hoFH).

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Reacciones adversas: síntomas GI, elevación de enzimas hepáticas en el suero e incremento de la grasa en hígado.
• Se usa con la estrategia de la FDA para la evaluación y mitigación del riesgo.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

González C. ¿Cuándo y cómo tratar la dislipemia? | Top Doctors. (2023). Top Doctors. https://www.topdoctors.es/diccionario-medico/dislipemia  

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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