Farmacología pulmonar

La respiración está controlada por descargas rítmicas espontáneas del centro respiratorio en el tronco de encéfalo y llevan información de los centros protuberanciales, de zonas más altas del sistema nervioso central (SNC) y de los pulmones. 

Algunos factores químicos afectan al centro respiratorio son la presión parcial en sangre de dióxido de carbono (PAco2) controlada por los quimiorreceptores centrales y la presió parcial en sangre del oxígeno (PAo2) controlada por los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos.

Una parte de la regulación automática de la respiración tiene control voluntario por lo que existen conexiones entre la corteza cerebral y las neuronas motoras que inervan los músculos respiratorios. 

Las lesiones del tronco encefálico producen una pérdida del control automático de la respiración sin desaparición de la regulación voluntaria.

Los receptores de irritación y las fibras nerviosas aferentes no mielinizadas responden a los irritantes químicos y al aire frío y a los mediadores inflamatorios. 

Las vías eferentes que controlan las vías respiratorias son los nervios parasimpáticos colinérgicos y las neuronas inhibidoras no adrenérgicas ni colinérgicas (NANC).

El tono del músculo bronquial influye en la resistencia de las vías respiratorias y se ve afectada por el estado de la mucosa y por la actividad de las glándulas submucosas secretoras de moco en pacientes con asma y bronquitis.

La resistencia de las vías respiratorias se puede determinar de forma indirecta con instrumentos que registran el volumen o el flujo de una espiración forzada.  Por ejemplo:

1. El FEV1 es el volumen espiratorio forzado en 1 s. 
2. La velocidad de flujo espiratorio máximo (VFEM) es el flujo máximo (expresado en l/min) tras una inhalación máxima y resulta más sencillo medir este parámetro.

Es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que activac los mastocitos e infiltra eosinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2). 

La activación de los mastocitos por alérgenos y estímulos físicos libera mediadores de broncoconstricción como histamina, LTD4 y prostaglandina D2 que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación plasmática.

Sus síntomas son sibilancias, disnea y tos nocturna.

Las crisis graves provocan hipoxemia y pone en peligro la vida del paciente.

Se caracteriza por:

1. Inflamación de las vías respiratorias.
2. Hiperreactividad bronquial.
3. Obstrucción reversible de las vías respiratorias.
4. Aumento en el número de los mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias.

Fase inmediata de la crisis asmática.

Es la respuesta inicial a la provocación con el alérgeno. 

Aparece bruscamente y se debe principalmente a un espasmo del músculo liso bronquial. 

La interacción del alérgeno con la IgE induce la liberación de histamina, leucotrieno B4 y prostaglandina (PG) D2.

Las quimiotaxinas y quimiocinas atraen a los leucocitos, especialmente a los eosinófilos y los monocitos, para preparar a las vías respiratorias para la fase tardía.

Fase tardía de la crisis asmática.

Es la respuesta retardada a la provocación con el alérgeno que puede ser nocturna. 

Es una reacción inflamatoria progresiva que inicia a lo largo de la primera fase y en ella llegan linfocitos Th2 y células inflamatorias como los eosinófilos activados. Estas células liberan cisteinil-leucotrienos, interleucinas IL-3, IL-5 e IL-8 y las proteínas tóxicas proteína catiónica eosinófila, proteína básica principal y neurotoxina derivada de eosinófilos. Estas sustancias ocasionan daños al epitelio y provocan su desaparición.

Los factores de crecimiento liberados por las células inflamatorias actúan sobre las células del músculo liso produciendo hipertrofia e hiperplasia y provocan que el propio músculo liso libere mediadores proinflamatorios y factores de crecimiento.

Su causa principal es el tabaquismo.

Sus síntomas son ataques de tos matutina en invierno que evoluciona hacia tos crónica con reagudizaciones intermitentes, infección de las vías respiratorias altas que provocan que el esputo se torne purulento y desarrollo de disnea progresiva.

Las reagudizaciones se pueden complicar por la insuficiencia respiratoria o reducción de la PAo2 que hace necesaria la hospitalización en cuidados intensivos. 

La traqueotomía y la respiración asistida logran prolongar la supervivencia, pero generan que el afectado lleve una existencia miserable.

Genera fibrosis de las vías respiratorias de pequeño calibre que provoca la obstrucción y/o destrucción de los alvéolos y de las fibras de elastina del parénquima pulmonar.

El enfisema es responsable de insuficiencia respiratoria, ya que destruye los alvéolos y altera la transferencia de gases. 

La inflamación crónica (bronquitis) en las vías respiratorias de pequeño calibre y en el parénquima pulmonar ocurre por el aumento de las poblaciones de macrófagos, neutrófilos, linfocitos T citotóxicos (células Tc1) y linfocitos T  auxiliadores tipo 17 (Th17).

A diferencia del asma, no se han identificado con claridad los mediadores inflamatorios. 

En la EPOC intervienen mediadores lipídicos, péptidos inflamatorios, especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento.

Muchos pacientes con EPOC tienen comorbilidades que incluyen cardiopatía isquémica, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, osteoporosis, pérdida del músculo esquelético, depresión, enfermedad renal crónica y anemia.

1. Vía inhalada.

Es  el  modo  preferido  de  administración de agonistas β2, corticosteroides y en la mayoría de otros medicamentos.

Tiene un  efecto  directo  en  las  vías  respiratorias, particularmente para el asma y la COPD.

Es la única forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos.

La principal ventaja es el suministro de medicamentos a las  vías respiratorias en dosis que son efectivas con mucho menos riesgo de efectos secundarios sistémicos. 

Tiene un inicio de acción más rápido que cuando se toman por vía oral.

El tamaño de las partículas por inhalación es importante para  determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio y su tamaño óptimo es de 2-5 μm  de MMAD. Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias  superiores,  mientras  que  las  partículas  más  pequeñas  permanecen suspendidas y son exhaladas.

Del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias  inferiores  con  un  pMDI  convencional.  

Los  fármacos  se  absorben  del lumen de la vía aérea hacia la circulación bronquial y más tarde distribuirse a regiones más periféricas de las vías respiratorias.

La distribución pulmonar más extensa de un fármaco con un MMAD más pequeño aumenta el depósito alveolar y, por tanto, es probable que aumente la absorción en los pulmones hacia la circulación general, lo que ocasionaría más efectos secundarios sistémicos. 

Sus dispositivos para el suministro son: Inhaladores  presurizados  de  dosis  medidas  (pMDI), cámaras espaciadoras, inhaladores de polvo seco y nebulizadores.

2. Vía oral.

La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto (una proporción de aproximadamente 20:1).

Los efectos secundarios sistémicos son más comunes. 

Debe usarse para los pocos pacientes que no pueden usar inhaladores (niños pequeños y pacientes con problemas físicos tales como artritis severa de las manos). 

La teofilina es ineficaz por la vía inhalada y se debe administrar por vía oral. 

Los corticosteroides pueden administrarse por vía oral para enfermedades pulmonares parenquimatosas (p. ej., en enfermedades pulmonares intersticiales).

3. Vía parenteral o intravenosa.

Debe usarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo que no puede absorber los fármacos del tracto GI. 

Los efectos secundarios son frecuentes debido a las altas concentraciones plasmáticas. 

Agonistas β2 de acción corta.

1. Mecanismo.

• Activa la  vía  Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA.  
• Provoca fosforilación que conduce a la relajación del músculo liso bronquial.
• Causan broncodilatación indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias.
• Previenen la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias a partir de mastocitos pulmonares humanos aislados.
• Previenen la fuga microvascular y el desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias como histamina, LTD4 y prostaglandina D2.
• Aumenta la secreción  de  moco  en  las  glándulas  submucosas  y  del  transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias.
• Mejora  la  eliminación  mucociliar y revierte su eliminación  defectuosa  que se encuentra en el asma.
• Reduce la  neurotransmisión  en  los  nervios  colinérgicos  de  las  vías  respiratorias  humanas  por  la  acción  al  nivel  de  los  receptores  presinápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.

2. Agentes específicos.

• Albuterol (salbutamol).
• Levalbuterol (L-albuterol).
• Pirbuterol.

3. Usos terapéuticos.

• Broncodilatador.
• Asma, EPOC y broncoespasmo inducido por el ejercicio.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Puede necesitar nebulizarse con oxígeno en una exacerbación grave (sólo es albuterol).
• Sin ventaja sobre el albuterol racémico (sólo el levalbuterol).
• Efectos adversos: taquicardia, palpitaciones, temblores musculares e hiperpotasemia.

Agonistas β2 de acción prolongada.

1. Mecanismo.

• Activa la  vía  Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA.  
• Provoca fosforilación que conduce a la relajación del músculo liso bronquial.
• Causan broncodilatación indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias.
• Previenen la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias a partir de mastocitos pulmonares humanos aislados.
• Previenen la fuga microvascular y el desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias como histamina, LTD4 y prostaglandina D2.
• Aumenta la secreción  de  moco  en  las  glándulas  submucosas  y  del  transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias.
• Mejora  la  eliminación  mucociliar y revierte su eliminación  defectuosa  que se encuentra en el asma.
• Reduce la  neurotransmisión  en  los  nervios  colinérgicos  de  las  vías  respiratorias  humanas  por  la  acción  al  nivel  de  los  receptores  presinápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.

2. Agentes específicos.

• Formoterol.
• Arformoterol. 
• Salmeterol.
• Indacaterol. 
• Olodaterol.

3. Usos terapéuticos.

Formoterol:

• En el asma como mantenimiento en combinación con ICS.
• Mantenimiento y tratamiento de la COPD grave.
• Se puede usar como un alivio del broncoespasmo.

Arformoterol, salmeterol, indacaterol y olodaterol:

• Arformoterol para la COPD grave.
• Tratamiento de mantenimiento para la COPD.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos adversos: taquicardia, palpitaciones, temblores musculares e hiperpotasemia.
• Arformoterol, salmeterol, indacaterol y olodaterol no se usan para alivio del broncoespasmo.

Anticolinérgicos.

1. Mecanismo.

• Inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+.
• Regula el  tono  broncomotor.  
• Broncodilatación y secreción de moco reducida.
• Inhiben  la  broncoconstricción  refleja  mediada  por  ACh.
• No  tienen efecto bloqueador sobre los mediadores inflamatorios como la histamina y los LT en el músculo liso bronquial. 
• Tienen poco o ningún efecto sobre  los  mastocitos,  la  fuga  microvascular  o  la  respuesta  inflamatoria crónica.

2. Agentes específicos.

• Bromuro de ipratropio (combinación de albuterol/ipratropio).
• Bromuro de tiotropio.
• Bromuro de umeclidinio.
• Bromuro de aclidinio.
• Glicopirrolato. 

3. Usos terapéuticos.

• Broncodilatadores en el asma.
• Reducen el atrapamiento de aire y mejoran la tolerancia al esfuerzo en pacientes con EPOC.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Bromuro de ipratropio:

• Evitar rociar en los ojos.
• Efectos adversos: resequedad en la boca, taquicardia, retención urinaria y glaucoma.

Bromuro de tiotropio, bromuro de umeclidinio, bromuro de aclidinio y glicopirrolato se usan con precaución en pacientes con retención urinaria o con historial de glaucoma.

Corticosteroides inhalados (ICS).

1. Mecanismo.

• Entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma para producir una  transcripción  aumentada o raramente disminuida del  gen produciendo el aumento o disminución de la síntesis de los productos génicos.
• Revierten  el  efecto  activador  de  los  factores  de  transcripción proinflamatorios sobre la acetilación de histona mediante el reclutamiento  de  HDAC2  a  genes  inflamatorios  que  se  han  activado  a  través  de  la  acetilación de histonas asociadas. 
• Los GR sufren acetilación y se fijan al DNA en este estado acetilado para interactuar contra genes inflamatorios y NF-κB.
• Inhibe las vías de señalización de MAP cinasa mediante la inducción de MAP cinasa fosfatasa 1 para inhibir la expresión de múltiples genes inflamatorios.

2. Agentes específicos.

• Dipropionato de beclometasona (BDP).
• Propionato de fluticasona.
• Budesonida.
• Ciclesonida.

3. Usos terapéuticos.

• Es el tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente. La  dosis  de  ICS  debe  ser  la  dosis  mínima  que  controla  el asma; una vez que se logra el control, la dosis debe reducirse lentamente.
• Los pacientes con EPOC a veces responden a esteroides y es probable que estos pacientes tengan asma concomitante. 
• Reducen el número de exacerbaciones en pacientes con COPD grave (FEV1 <50% pronosticado) que tienen  exacerbaciones  frecuentes  y  se  recomiendan  en  estos  pacientes.
• Los corticosteroides orales se usan para tratar las exacerbaciones agudas de la COPD, pero el efecto es muy pequeño. 

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Efectos locales: voz ronca y candidiasis.
• Efectos sistémicos: supresión del crecimiento, hematomas y supresión suprarrenal.
• El dipropionato de beclometasona (BDP) es el que más efectos sistémicos que otros ICS y la ciclesonida es la que tiene los efectos sistémicos mínimos de todos los ICS.

Antileucotrienos.

1. Mecanismo.

Actua en la inhibición de la producción  LTc-cis que se incrementa con el asma y  producen broncodiltación, reducen hiperreactividad de las vías respiratorias, disminuye la exudación  plasmática,  se detiene la secreción  de  moco  y la inflamación  eosinofílica.

2. Agentes específicos.

• Montelukast.
• Zileutón.

3. Usos terapéuticos.

• Se recomienda la montelukast como alternativa de los glucocorticoides inhalados de dosis media en el asma moderado y persistente grave.
• El zileutón produce una mejora inmediata y sostenida de 15% en el volumen espiratorio forzado de pacientes con asma leve persistente y alivia la broncoconstricción del ejercicio.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Pueden ocasionar dolor de cabeza y síndrome de Churg-Strauss.
• El zileutón puede causar disfunción hepática y no se usa si aumentó ALT.

Corticosteroides sistémicos.

1. Mecanismo.

• Entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma para producir una  transcripción  aumentada o raramente disminuida del  gen produciendo el aumento o disminución de la síntesis de los productos génicos.
• Revierten  el  efecto  activador  de  los  factores  de  transcripción proinflamatorios sobre la acetilación de histona mediante el reclutamiento  de  HDAC2  a  genes  inflamatorios  que  se  han  activado  a  través  de  la  acetilación de histonas asociadas. 
• Los GR sufren acetilación y se fijan al DNA en este estado acetilado para interactuar contra genes inflamatorios y NF-κB.
• Inhibe las vías de señalización de MAP cinasa mediante la inducción de MAP cinasa fosfatasa 1 para inhibir la expresión de múltiples genes inflamatorios.

2. Agentes específicos.

• Prednisona (se convierte en prednisolona en el hígado).
• Succinato de hidrocortisona.
• Metilprednisolona.

3. Usos terapéuticos.

• Indicados en el asma aguda si la función pulmonar se predice en menos de 30% y en pacientes que no muestran una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado. 
• La hidrocortisona es el esteroide de elección que tiene el inicio de acción más rápido este grupo.
• La prednisona oral o prednisolona tiene un efecto similar a la hidrocortisona intravenosa y  es  más  fácil  de  administrar.  
• La prednisona y la prednisolona son los esteroides orales usados más a menudo. 
• Los  esteroides  orales  generalmente  se  administran  en  una sola dosis por la mañana, porque coincide con el aumento diurno normal en el cortisol plasmático y produce menos supresión suprarrenal que si se administran en dosis divididas o durante la noche.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• La prednisona puede producir hematomas, aumento de peso, edema, osteoporosis, diabetes, cataratas y supresión suprarrenal.
• El succinato de hidrocortisona se usa sólo si el paciente no puede tomar esteroides orales.
• La metilprednisolona rara vez se indica debido a los efectos secundarios de los esteroides.

Metilxantinas.

1. Mecanismo.

• Inhibe las fosfodiesterasas (PDE)y eleva el cAMP  celular  y  GMP cíclico para producir su acción broncodilatadora.
• Antagoniza los receptores de adenosina.
• Causa broncoconstricción en las vías respiratorias de pacientes asmáticos al liberar histamina y LT.
• Produce más interleucina 10, ya que su secreción se reduce en el asma. La IL-10 tiene efectos antiinflamatorios.
• Previene la translocación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, reduciendo la expresión de genes inflamatorios en el asma y la EPOC.
• Promueve  la  apoptosis  en  los  eosinófilos  y  neutrófilos  in  vitro. 
• Induce  la  apoptosis  en  los  linfocitos T  a través de la inhibición de PDE.
• Activa  la  histona  desacetilasa (HDAC) con la que se incrementan los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides.

2. Agentes específicos.

• Teofilina.
• Aminofilina.

3. Usos terapéuticos.

• La teofilina se utiliza como un controlador en el tratamiento del asma leve persistente, pero es menos efectiva que las dosis bajas de ICS. 
• La adición de teofilina en dosis bajas a un ICS, en pacientes que no están controlados adecuadamente, brinda un mejor control de los síntomas y de la función pulmonar. 
• La teofilina se usa como broncodilatador en la EPOC, pero se prefieren los anticolinérgicos y agonistas β2 inhalados. 
• La teofilina se añade a estos broncodilatadores inhalados en pacientes con enfermedad más grave y da una mejoría clínica adicional cuando se agrega a un LABA.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Teofilina tiene efectos adversos como dolor de cabeza, náuseas, vómitos, molestias abdominales, inquietud, mayor secreción de ácido gástrico, diuresis, trastornos del comportamiento y dificultades de aprendizaje en niños en edad  escolar. En dosis altas se producen arritmias cardiacas y convulsiones.
• La aminofilina intravenosa no se usa en los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. 
• La teofilina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados porque  no  aumenta  la  respuesta  broncodilatadora  y  puede  incrementar  sus efectos secundarios. 

Inhibidor de la fosfodiesterasa 4.

1. Mecanismo.

• Tiene actividad antiinflamatoria.
• Reduce la inflamación de las vías respiratorias y la broncoconstricción en la EPOC.

2. Agente específico.

• Roflumilast.

3. Uso terapéutico.

• Trata la EPOC grave.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Provoca náuseas, disminución de peso y problemas de salud mental como conductas suicidas.

AntiIgE.

1. Mecanismo.

• Bloquea la unión de IgE a los receptores IgE de alta afinidad en los mastocitos y evita su activación por alérgenos.
• También bloquea la unión de IgE a los receptores IgE de baja afinidad en otras células inflamatorias como linfocitos T y B, macrófagos y eosinófilos para inhibir la inflamación crónica.

2. Agente específico.

• Omalizumab.

3. Uso terapéutico.

• Trata el asma grave que es díficil de controlar.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Puede producir dolor de cabeza y anafilaxia.

Cromosomas.

1. Mecanismo.

• Son estabilizantes de las células cebadas.

2. Agentes específicos.

• Cromolin.
• Nedocromil sódico.

3. Uso terapéutico.

• Se usan como ayudantes inhalatorios en el tratamiento del asma.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Su utilización se ha reducido drásticamente por el uso de los ICS.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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