Tratamiento de la hipertensión

Se define de manera convencional como el aumento sostenido de la presión sanguínea ≥ 140/90 mmHg, pero en la práctica los valores que se toman en cuenta son presión sistólica de ≥ 130 mmHg o una presión diastólica de ≥ 80 mmHg y se toma como los valores normales de referencia a las presiones sistólicas < 120 mmHg y diastólicas < 80 mmHg. 

• Es la enfermedad cardiovascular más común.
• Su prevalencia aumenta con la edad.
• Origina alteraciones en la vasculatura e hipertrofia del ventrículo izquierdo. 
• Es la causa principal de apoplejía (factor de riesgo principal de coronariopatía que contribuye a las insuficiencias cardiaca y renal y el aneurisma disecante de la aorta).
• Con presiones sanguíneas muy altas (sistólica ≥ 210 mmHg y/o diastólica ≥ 120 mmHg), los pacientes pueden desarrollar arteriopatía fulminante que se caracteriza por lesión endotelial y ocluye las arteriolas.
• El tratamiento farmacológico de pacientes con hipertensión disminuye la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular.
• La hipertensión sistólica aislada (presión sanguínea [BP] sistólica > 140-160 mmHg y BP diastólica < 90 mmHg) se presenta sobre todo en personas mayores de 60 años de edad.
• En pacientes con hipertensión sistólica aislada, las hemodinámicas complejas en un sistema arterial rígido contribuyen al incremento de la presión arterial.

Tratamiento no farmacológico.

En algunos hipertensos (especialmente los de etapa 1) es posible controlar la presión arterial mediante una combinación de pérdida de peso (si el paciente tiene sobrepeso), restricción del consumo de sodio, aumento de ejercicios aeróbicos e ingestión moderada de alcohol. Esos cambios en el estilo de vida también pueden facilitar el control farmacológico de la presión arterial.

Medicamentos antihipertensores. 

Reducen la presión sanguínea actuando sobre la resistencia periférica y el gasto cardiaco. Se disminuye el gasto cardiaco mediante la inhibición de la contractilidad miocárdica o el descenso en la presión de llenado ventricular. Se reduce la resistencia periférica mediante la acción en el músculo liso para relajar los vasos de resistencia o por interferencia con la actividad de los sistemas que constriñen los vasos de resistencia.

Los efectos de los fármacos pueden mediarse por cambios en la resistencia periférica y por acciones en la rigidez de arterias grandes. El uso simultáneo de fármacos de diferentes clases es una estrategia eficaz para lograr el control efectivo de la presión arterial. Las consecuencias hemodinámicas del tratamiento antihipertensivo de largo plazo son justificación para el tratamiento con múltiples fármacos.

Fisiológicamente, tanto en individuos normales como hipertensos, la presión arterial se mantiene mediante la regulación momento a momento del gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, ejercida en 3 sitios anatómicos: arteriolas, vénulas poscapilares y corazón. Existe un cuarto sitio de control anatómico, el riñón, que es el principal en contribuir al mantenimiento de la presión sanguínea al regular el volumen de fluido intravascular.

Los barorreflejos (mediados por los nervios autónomos), actúan en combinación con los mecanismos humorales (incluido el sistema renina-angiotensina-aldosterona) para coordinar la función en los 4 sitios de control y para mantener la presión sanguínea normal. También, la liberación local de sustancias vasoactivas del endotelio vascular esta involucrada en la regulación de la resistencia vascular. Por ejemplo, la endotelina-1 contrae y el óxido nítrico dilata los vasos sanguíneos.

La regulación de la presión arterial en pacientes hipertensos, difiere de la de pacientes sanos en que los barorreceptores y los sistemas de control de volumen-presión sanguíneo renal parecen estar “configurados” a un nivel más alto de presión arterial. Todos los fármacos antihipertensivos actúan interfiriendo con estos mecanismos.

Diuréticos.

1. Mecanismo.

La acción inicial de los diuréticos tiazídicos disminuye el volumen extracelular al interactuar con un NCC sensible a tiazidas (SLC12A3) en el túbulo contorneado distal del riñón, mejora la excreción de Na+ en la orina y conduce a una disminución del gasto cardiaco. Sin embargo, el efecto hipotensor se mantiene durante la terapia a largo plazo debido a la disminución de la resistencia vascular; el gasto cardiaco vuelve a los valores de pretratamiento y el volumen extracelular vuelve a ser casi normal debido a respuestas compensatorias como la activación del RAS. La explicación de la vasodilatación a largo plazo inducida por los diuréticos tiazídicos es desconocida. 

La hidroclorotiazida abre los canales de K+ activados por Ca2+ que conduce a una hiperpolarización de las células del músculo liso vascular, provoca el cierre de los canales de Ca2+ tipo L por la disminución de la entrada de Ca2+ y vasoconstricción reducida. La hidroclorotiazida inhibe la anhidrasa carbónica  vascular,  alterando  el  pH  de  las  células musculares lisas y causa la apertura de los canales de K+ activados con Ca2+. Estos fármacos disminuyen la resistencia  periférica  como  un  efecto  indirecto  del  equilibrio  negativo  de  Na+. 

2. Agentes específicos.

Tipo tiazida:

• Clorotiazida.
• Hidroclorotiazida.

Similar a la tiazida:

• Clortalidona.
• Indapamida.
• Metolazona.

Diuréticos de asa:

• Bumetanida.
• Furosemida.
• Torsemida.

3. Usos terapéuticos.

Tipo tiazida y similar a la tiazida:

• Hipertensión.
• Edema asociado con  hipercolesterolemia familiar (HF), cirrosis hepática, enfermedad renal crónica o síndrome nefrótico.
• Diabetes insípida nefrogénica.
• Cálculos renales causados por cristales de calcio (Ca2+).
• Primera opción para tratar HTN.
• Clortalidona es superior a la hidroclorotiazida en HTN.
• Potencia el efecto de los diuréticos de asa en HF (bloqueo tubular secuencial).
• Combina con ACEI / ARB o diurético de duración K+ / MRA para prevenir hipocalemia.

Diuréticos de asa:

• Edema pulmonar agudo.
• Edema asociado con  hipercolesterolemia familiar (HF), cirrosis hepática, enfermedad renal crónica o síndrome nefrótico.
• Hiponatremia.
• Hipercalcemia.
• Hipertensión.
• Indicado de forma aguda en la HT y TG malignas <30-40 mL/min.
• Torsemida es superior a la furosemida en la insuficiencia cardiaca.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Tipo tiazida y similar a tiazida:

• Pierde eficacia a la GFR <30-40 mL/min (excepciones: indapamida y metolazona).
• Riesgo de hipocalemia y arritmia cuando se combina con medicamentos que prolongan QT.

Diuréticos de asa:

• No es la primera opción para tratar HTN con función renal normal por su acción demasiado breve y seguida de rebote.
• Riesgo de hipocalicemmia y arritmia cuando se combina con fármacos prolongadores de QT.

Fármacos simpaticolíticos.

1. Mecanismo.

Bloqueadores β:

• Afectan la regulación de la circulación a través de una reducción  en  la  contractilidad  miocárdica  y  la  frecuencia  cardiaca. 
• El antagonismo de los receptores β1 del complejo yuxtaglomerular reduce la secreción de renina y la actividad de RAS. Esta acción probablemente contribuya a la acción antihipertensiva. 
• Algunos  miembros  de  esta  clase  tienen efectos adicionales no relacionados con su capacidad de unirse a los receptores  adrenérgicos  β.  Por  ejemplo:

1. El  labetalol  y  el  carvedilol  también son bloqueadores α1.
2. El nebivolol promueve la vasodilatación dependiente de células endoteliales a través de la producción de NO.

Bloquadores α1:

• Reducen la resistencia arteriolar y aumentan  la  capacitancia  venosa.
• A largo plazo, permanece la vasodilatación,  pero  el  gasto  cardiaco,  la  frecuencia  cardiaca  y  la  actividad  de  la  renina  plasmática  vuelven  a  la  normalidad.  
• El  flujo  sanguíneo  renal  no  cambia.
• Causan una cantidad variable de hipotensión postural que depende del volumen  plasmático.  
• Retienen  sal  y  agua que atenúa la hipotensión postural.  
• Reducen  las  concentraciones  plasmáticas de triglicéridos y el colesterol LDL total y aumentan el colesterol HDL. 

Bloquadores α1 y β combinados:

• El carvedilol tiene relación de potencia antagonista α1 a β de 1:10, se disocia lentamente de su receptor, tiene efecto vasodilatador, sufre metabolismo  oxidativo  y  glucuronidación  en  el  hígado.
• El labetalol es una mezcla equimolar de cuatro estereoisómeros; uno es un bloqueador α1, otro es un β bloqueador no selectivo con actividad agonista parcial, y los otros dos están inactivos.

Fármacos simpaticolíticos centrales.

Metildopa:

Es un profármaco que se metaboliza en el cerebro a la forma activa, se excreta en la orina como el conjugado de sulfato (50-70%) y como fármaco original (25%). La discrepancia entre los efectos de la metildopa y las concentraciones medidas del fármaco en el plasma se relaciona con el tiempo requerido para el transporte al CNS, la conversión al metabolito activo de almacenamiento de α-metilo NE y su posterior liberación en las proximidades de receptores α2 relevantes en el CNS.

Clonidina y moxonidina:

Estos  fármacos  estimulan  los  receptores α2A adrenérgicos en el tronco encefálico y producen una reducción del flujo simpático del CNS. El efecto hipotensor se relaciona con la disminución de las concentraciones plasmáticas de NE. A dosis superiores a las requeridas para estimular los receptores α2A centrales, estos fármacos pueden activar los receptores α2B en las células musculares lisas vasculares.

Reserpina:

Se une a las vesículas de almacenamiento  adrenérgico  en  las  neuronas  adrenérgicas  centrales  y  periféricas y permanece unida durante periodos prolongados. Inhibe el transportador de catecolamina vesicular VMAT2 y las  terminaciones  nerviosas  pierden  su  capacidad  de  concentrar  y  almacenar  NE  y  dopamina.  Reduce  las  aminas  tanto  en  el  CNS  como  en  la  neurona  adrenérgica periférica.

2. Agentes específicos.

Bloqueadores β1:

• Atenolol.
• Bisoprolol.
• Metoprolol.
• Nebivolol.
• Muchos otros.

Bloqueador β no selectivo:

• Propranolol.

Bloquadores α1:

• Aifuzosina.
• Doxazosina.
• Prazosina.
• Tamsulosina.
• Silodosina.

Bloquadores α1 y bloqueadores β:

• Carvedilol.
• Labetalol.

Fármacos simpaticolíticos centrales:

• Metildopa.
• Clonidina / monoxidina.
• Reserpina.

3. Usos terapéuticos.

Bloqueadores β1:

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca (solo lo hace el bisoprolol, metoprolol y nebivolol).
• Ampliamente utilizado para otras indicaciones como anginina, prevención de arritmias, control de frecuencia en la fibrilación auricular, migraña, etc.

Bloqueador β no selectivo: 

• Hipertensión.
• Migraña.

Bloquadores α1:

• Hiperplasia prostática benigna.
• Hipertensión.

Bloquadores α1 y bloqueadores β:

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca (solo lo hace el carvedilol).

Fármacos simpaticolíticos centrales:

• Hipertensión.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Bloqueadores β1:

• Bradicardia y bloqueo AV.
• Broncoespasmo y vasoconstricción periférica.
• Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca aguda.
• Depresión.
• Empeoramiento de la psoriasis.
• Metabolismo polimórfico CYP2D6 en el metoprolol.
• Vasodilatación mediada por nebivolol NO.

Bloqueador β no selectivo:

• No se usa como primera opción para tratar la HTA.
• Los efectos adversos los provoca el bloqueo de los receptores β2.

Bloquadores α1:

• No es la primera opción para tratar la HTA.
• Mayor índice de desarrollo de HF.
• Taquifilaxis.

Bloquadores α1 y bloqueadores β:

• La extensión del bloqueo α1-β es algo impredecible y varía de paciente a paciente. 
• Bloqueador β elección en pacientes con enfermedad arterial periférica.
• De las primeras opciones para tratar la insuficiencia cardiaca.
• La primera elección para tratar el HTN en el embarazo es el labetalol. 

Fármacos simpaticolíticos centrales:

• No es la primera opción para tratar HTN.
• Fatiga.
• Depresión.
• Congestión nasal.

Bloqueadores de los canales de calcio.

1. Mecanismo.

• Reducen la presión sanguínea al relajar el músculo liso arteriolar.
• Disminuyen la resistencia  vascular  periférica.
• Provocan una descarga simpática mediada por un reflejo barorreceptor. 
• En el caso de las dihidropiridinas, puede producirse taquicardia modesta a partir de  la  estimulación  adrenérgica  del  nodo  SA.
• La taquicardia se vuelve mínima o inexistente con verapamilo  y  diltiazem  debido  al  efecto  cronotrópico  negativo  directo  de estos dos fármacos.

2. Agentes específicos.

Dihidropiridinas:

• Amiodipina.
• Felodipina.
• Nifedipina.
• Clevidipina.
• Isradipina.
• Lercanidipina.
• Nitrendipina.

Otros:

• Diltiazem.
• Verapamilo.

3. Usos terapéuticos.

• Hipertensión.
• Angina.
• Control de la frecuencia en fibrilación atrial (solo lo hace el verapamilo y diltiazem).

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

• Dihidropiridinas de larga duración.
• Diltiazem y verapamilo producen efectos en la frecuencia cardiaca y la conducción auriculoventricular (AV) y no se combinan con bloqueadores β.
• Tenga en cuenta interacciones de fármacos mediados por CYP3A4.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina.

1. Mecanismo.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE):

• Reduce los niveles de AngII con inhibidores de la ACE por vía oral.
• El captopril fue el primer agente de este tipo desarrollado.
• Brindan una ventaja especial en el tratamiento  de  pacientes  con  diabetes,  ya que enlentecen  el  desarrollo  y  la  progresión  de  la  glomerulopatía  diabética. 
• Son  efectivos  para  desacelerar la progresión de otras formas de enfermedad renal crónica como la glomeruloesclerosis, que coexiste con la hipertensión en muchos pacientes. 
• Su administración en el periodo inmediato posterior al IM mejora la función ventricular y reduce la morbilidad y la mortalidad.
• Detienen el aumento de las concentraciones de aldosterona en respuesta a la pérdida de Na+. 
• Disminuye el papel normal de la aldosterona para oponerse a la natriuresis inducida por diuréticos.
• Las dosis  muy  pequeñas  de  diuréticos mejoran  la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la ACE. El uso de altas dosis de diuréticos junto con inhibidores de la ACE reducen de manera  excesiva la  presión  arterial  y  a  la  pérdida de Na+ en algunos pacientes.

Antagonistas de receptores de angiotensina:

• Son antagonistas  no  peptídicos  para  el  subtipo  AT1 del receptor de AngII. 
• Relajan  el  músculo  liso  y  promueven  la  vasodilatación.
• Aumentan la excreción renal de sal y agua.
• Reducen el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular. 
• Estos agentes tienen el mismo perfil farmacológico que los inhibidores de la ACE con la excepción que no inhiben la degradación mediada por ACE de la bradicinina y la sustancia P por lo que no causan tos. 
• Inhibe  por  retroalimentación  la  liberación  de  renina y las concentraciones de renina.
• AngII se incrementan. 
• Aumento de la estimulación  de  los  receptores  AT2  no  inhibidos.

Inhibidores directos de la renina:

• En sus inicios eran análogos peptídicos de secuencias en la misma renina o incluían el sitio de escisión de renina en el angiotensinógeno que inhibían  la  renina y disminuían la  presión  sanguínea, pero fueron  efectivos  sólo  por  vía  parenteral.  
• Sin  embargo,  el  aliskireno  es  efectivo en la administración oral.
• Inhibe de manera directa y competitiva la actividad catalítica de la renina. 
• Disminuye la producción de AngI,  AngII  y  aldosterona.
• Provoca una caída  de  la presión sanguínea. 
• Su combinación con los inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor AT1 conducen a un aumento adaptativo en las concentraciones plasmáticas de renina; sin embargo, debido a que el aliskireno inhibe la actividad de la renina, la actividad de la renina plasmática no aumenta. 
• Además, se ha observado el escape de aldosterona por los inhibidores de la ACE y los bloqueadores  de  los  receptores  AT1  en el tratamiento  continuo  con  aliskireno.

2. Agentes específicos.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE):

• Benazepril.
• Captopril.
• Enalapril.
• Lisinopril.
• Quinapril.
• Ramipril.
• Moexipril.
• Fosinopril.
• Trandolapril.
• Perindopril.

Antagonistas de receptores de angiotensina:

• Candesartán.
• Eprosartán.
• Irbesartán.
• Losartán.
• Olmesartán.
• Telmisartán.
• Valsartán.
• Azilsartán.

Inhibidores directos de renina:

• Aliskireno.

3. Usos terapéuticos.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACEI):

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca.
• Nefropatía diabética.
• Entre las primeras opciones para tratar HTN.

Antagonistas de receptores de angiotensina:

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca.
• Nefropatía diabética.

Inhibidores directos de renina:

• Hipertensión.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACEI).

Efectos adversos:

• Tos en 5-10% de los pacientes.
• Angioedema.
• Hipotensión.
• Urticaria.
• Hipercaliemia.
• Neutropenia.
• Anemia.
• Síndrome fetopático.

Contraindicaciones:

• No usar en el embarazo o con estenosis de la arteria renal.
• Usar con precuación en pacientes con problemas renales o hipovolemia.
• Fosinopril no se usa en pacientes con baja perfusión renal y HF.

Antagonistas de receptores de angiotensina.

• Igual que ACEI, pero menos tos o angioedema.
• En combinación con ACEI genera más daño que beneficio debido a que genera mayor empeoramiento de la función renal, hipotensión y síncope. 
• No se usa en el embarazo.

Inhibidores directos de renina.

• Valor terapéutico poco claro.
• No se puede combinar con inhibidores del RAS.

Vasodilatadores.

1. Mecanismo.

Hidralazina:

• Relaja  directamente  el  músculo  liso  arteriolar  con  poco  efecto  sobre  el  músculo  liso  venoso.
• Reducción en las concentraciones de Ca2+ intracelular. 
• La vasodilatación por una potente estimulación del sistema nervioso simpáticodebido a reflejos mediados por barorreceptores.
• Aumento  de  la  frecuencia  cardiaca  y  la  contractilidad,   
• Aumenta la actividad de renina plasmática y retención de líquidos. 

Minoxidil:

• Es metabolizado por la sulfotransferasa hepática a su molécula activa (sulfato de minoxidil).
• Su metabolito activo tiene una menor disposición metabólica que el minoxidil. 
• El sulfato de minoxidil relaja el músculo liso vascular en sistemas aislados que el fármaco original no puede llegar por su inactividad. 
• El sulfato de minoxidil activa el canal de K modulado por ATP que permite la salida de K+, causa hiperpolarización y relajación del músculo liso.

Nitroprusiato sódico:

• Es un nitrovasodilatador que actúa liberando NO. 
• El NO activa la ruta de la guanililciclasa-guanosina monofosfato cíclico-proteína cinasa G generado vasodilatación.
• Se desarrolla tolerancia a la nitroglicerina pero no a nitroprusiato. 

2. Agentes específicos.

• Hidralazina.
• Minoxidil.
• Nitroprusiato sódico.

3. Usos terapéuticos.

Hidralazina:

• Hipertensión.
• Insuficiencia cardiaca en afroamericanos (se utiliza en combinación fija con dinitrato de isosorbida [RDSI]).
• Se combina con bloqueador β para reducir los efectos reflejos barorreceptores.

Minoxidil:

• Hipertensión.
• Alopecia.

Nitroprusiato sódico:

• Emergencias hipertensivas.
• Se combina con diurético, bloqueador β e inhibidor del RAS.

4. Efectos adversos y contraindicaciones.

Hidralazina.

Efectos adversos:

• Dolor de cabeza
• Náuseas
• Sofocos
• Hipotensión
• Palpitaciones
• Taquicardia
• Mareo
• Angina de pecho

Contraindicaciones:

• No es la primera opción para tratar la HTA
• Use con precaución en pacientes con CAD
• Síndrome de lupus por uso de dosis altas

Minoxidil.

Efectos adversos:

• Hipertricosis.
• Retención de agua.
• Taquicardia.
• Angina.
• Derraame pericárdico.

Contraindicaciones:

• No usar en pacientes con insuficiencia renal.

Nitroprusiato sódico.

Efectos adversos:

• Hipotensión.

Contraindicaciones:

• Intoxicación con cianuro por uso a largo plazo.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13a edición. McGraw Hill.

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. 14a edición. McGraw Hill.

Rang, H. (2016). Farmacología. 8a edición. Elsevier.

Rosenfeld, G. y Loose, D. (2015). Farmacología. 6a edición. Wolters Kluwer.

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